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尿路上皮癌（UC）是一种高度复杂且具有遗传多样性的恶性肿瘤，成为全球医学研究的焦点之一。UC的发生和发展过程中，基因组的突变和复杂结构变异起着重要作用。尤其是APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶，这类酶通过促使胞嘧啶向其他碱基突变而形成特异性的突变模式，在尿路上皮癌中尤为突出。这种突变机制不仅影响癌症的进展，还与治疗耐药性的形成有密切联系。然而，对于内源性突变因子（如APOBEC3）与外源性治疗（如化疗）的相互关系及其在UC进化中的作用，学术界仍有许多未解之谜。此外，染色体外DNA（ecDNA）等复杂结构变异如何影响UC的进化和耐药性也是亟需深入探索的问题。
为应对此类挑战，威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas研究团队在《Nature》中发表了一项突破性研究。他们通过全基因组测序分析了多例尿路上皮癌样本，深入探讨了APOBEC3引发的突变以及化疗对这些突变的影响。团队采用了连接平衡分析（JaBbA）工具调研复杂结构变异，尤其是ecDNA的形成。研究还利用长读长测序技术具体描绘了ecDNA的环形结构，并证实了CCND1 ecDNA在增强治疗抗性方面的潜力。这些发现为理解尿路上皮癌的演变提供了新视角，并为开发新型疗法指明了方向。
研究人员首先分析了77个UC肿瘤样本，结果表明，APOBEC3酶引发的单碱基替换占据了显著的突变率。尤其是在化疗后的样本中，铂类化疗相关的突变特征变得尤为突出。通过构建系统发育树，研究者清楚地描述了突变发生的时间序列：APOBEC3诱导的突变在早期肿瘤阶段占主导地位，而化疗引发的突变多为晚期。这种动态变化彰显了化疗在促进癌症进化中扮演的双重角色，即作为治疗方法和进化驱动力。
在对DNA不稳定性及其引起的复杂结构变异的研究中，研究团队利用JaBbA工具全面解析了这些变异的形式和可能诱发的后果。大多数样本显示出复杂的结构变异，包括染色体碎裂和断裂-融合-桥接等现象。与TP53基因突变关联的样本特别显示出显著的基因组变化，进一步揭示了基因组稳定性基因对复杂变异起到的重要影响。此外，APOBEC3和化疗在ecDNA上的突变分布特征也成为分析焦点，强调了APOBEC3在ecDNA形成中的可能作用。
接着，研究人员深入分析了UC中由ecDNA驱动的癌基因扩增现象。通过精细的工具和模型验证，研究表明CCND1基因及其相关的信号通路在导致治疗抗性中起到了核心作用。特别是在受到系统治疗压力时，CCND1 ecDNA变异结构的复杂性和数量均显著增加，表明其在耐药性中的适应性储备功能。
最终，通过实验模型，研究团队证实了CCND1 ecDNA的获得能够提高肿瘤细胞的治疗耐药性，这为未来针对尿路上皮癌的治疗策略提供了新的靶点。此次研究通过详细解析突变和结构变异，揭示了UC进化的基本机制，为尿路上皮癌的诊疗和药物开发带来了新希望，也为后续相关研究奠定了坚实基础。
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