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谈到阿尔茨海默病，人们常联想到逐渐加重的健忘症状及最终的记忆丧失、“痴呆”等状态。而在认知功能逐渐衰退的背后，是神经细胞的受损及凋亡，首当其冲的是一些负责学习和记忆的脑区，如海马区。多年来，科学家们发现存在于阿尔茨海默病患者大脑中的两个关键毒性蛋白：β-淀粉样蛋白（Aβ）形成的斑块和病理性tau蛋白导致的神经原纤维缠结。这两者对神经元的健康构成显著威胁。
基于这些病理特征，已有治疗方案和正在开发的药物主要致力于清除患者脑内累积的Aβ斑块，以试图延缓疾病的进展。与此同时，也有研究着眼于减轻tau蛋白所致病理以研发有效治疗方式。然而，tau蛋白本身是微管相关蛋白，具有生理功能，全面抑制可能引发副作用。因此，有必要认识具致病性的tau蛋白形式并据此开发相应的疗法。
近期，来自英国伦敦大学学院的研究者们在《细胞》杂志上发表工作，确认了一种特殊形式的tau蛋白，即可溶性高分子量tau（HMW tau），能够损害海马神经元间的正常信号交流。这一发现表明，该类型tau蛋白或为阿尔茨海默病早期患者出现记忆力下降和认知能力减退的重要原因。研究表明，海马神经元的正常交流依靠电信号的顺畅传递，而这种信号模式能够通过高分辨率探针技术在人类阿尔茨海默病模型中被观测。
在阿尔茨海默病基因特征的小鼠模型中，科学家们发现，不需Aβ的影响，仅由tau蛋白即可导致神经元的动作电位发生显著异常，尤其是抑制重要的“爆发式放电模式”。这种模式在记忆的形成中具有重要作用。研究进一步证实了tau蛋白能够干扰海马神经元的高频放电，从而左右大脑的记忆机制。
实验还指出，受tau蛋白异常影响的海马神经元还伴有钙通道CaV2.3表达的减少现象。这解释了为什么爆发式放电受阻。同时，在基因改造的小鼠中，抑制可溶性tau蛋白的产生可以显著增加CaV2.3的表达，突显出这种蛋白形式干扰神经元高频放电能力的责任。
关键的是，这些可溶性、高度磷酸化的tau蛋白尽管仅占总tau蛋白的极小比例，但可在各个阿尔茨海默病发展阶段中观察到，并与临床进展速度相关。新研究还展示了，HMW tau不仅存在于阿尔茨海默病鼠模型中，而且当其浓度降低时，可以恢复海马神经元更复杂的放电模式。进一步的分析通过向正常小鼠脑切片中输注HMW tau验证了这种蛋白的破坏机制。
本研究负责人Marc Aurel Busche博士表示，这一发现揭示了一个有望用于阿尔茨海默病治疗的新靶点，可能开发出新的疗法来保卫患者的认知功能。研究结果已成为科学界关注的焦点，期待为全球阿尔茨海默病治疗带来新希望。
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