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NOD样受体3（NLRP3）炎性小体的异常或慢性激活与多种代谢、炎症及自身免疫疾病的发生与发展密切相关，因此，能够特异性抑制NLRP3炎性小体形成和激活的分子成为药物研发中的热门目标。近日，IFM Therapeutics的研究团队在《医学化学杂志》上发表了一篇论文，详细描述了一种新型高效选择性的NLRP3小分子拮抗剂——DFV890（亦称IFM-2427）的发现过程。此分子通过直接结合NLRP3，抑制其在中枢神经系统外的活性，从而防止相关促炎性细胞因子的成熟和细胞焦亡。目前，DFV890治疗多种疾病的2期临床试验正在开展。
人在抵御病原微生物入侵时，先天免疫系统是第一道防线。其中，NLRP3是一个关键的免疫调节蛋白，当遭遇微生物入侵时被激活，其结构发生变化，促进多蛋白炎性小体的形成，进而引发细胞的炎症反应，如启动焦亡程序以清除感染细胞。然而，NLRP3的持续激活不局限于感染状态。近年来研究显示，多种代谢性、炎症性和自身免疫性疾病，如非酒精性脂肪肝炎、痛风、类风湿性关节炎等，与NLRP3的慢性激活有关。此外，在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，NLRP3炎性小体的激活被认为与tau蛋白病理变化密切相关。这一发现使NLRP3成为药物开发中的优选靶点，尤其是通过小分子来特异性阻止NLRP3炎性小体的形成并保持免疫系统其他部分的正常功能。
根据《医学化学杂志》上的描述，新的小分子拮抗剂DFV890基于第一代NLRP3拮抗剂CRID3，经过结构优化，以磺酰亚胺酰胺取代CRID3中的磺酰脲结构，提升了其化学稳定性和渗透性。此外，采用杂环取代及立体选择性优化，减少了代谢毒性，提高了药物活性，并显著改善了药物动力学性能。实验数据显示，DFV890能有效阻断培养的人THP-1细胞系和人全血中的NLRP3炎性小体下游炎症因子IL-1β，药效提升近18倍。药代动力学分析表明，在动物模型中，该药物的口服生物利用度翻倍，预测人用剂量从1200mg降至45mg，意味着临床使用时其安全性将更高。
诺华公司在2019年获得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制剂产品组合的全部权利，其中包括这一处于临床阶段的“first-in-class”拮抗剂。目前，DFV890已进入多项2期临床试验，评估其在膝骨关节炎、家族性寒冷性自身炎症综合征及缓解冠心病患者炎症上的效用与安全性。期待这些针对NLRP3的创新药物早日面世，造福广大疾病患者。
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