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近年来，CAR-T 细胞疗法在血液系统癌症治疗中表现出色，然而在实体瘤治疗领域，其效果却不尽如人意，且疗效往往难以持久。实体瘤所处的肿瘤微环境（TME）普遍面临低氧和营养缺乏的问题，长期的肿瘤抗原刺激会影响CAR-T细胞的代谢，从而导致细胞功能受损和耗竭。这一挑战被认为是该疗法在实体瘤中应用的关键瓶颈之一。
值得关注的是，在这种复杂的肿瘤微环境中，Foxp3可以赋予调节性 T 细胞（Treg）代谢优势。2025年5月5日，复旦大学附属华山医院骆菲菲研究员团队与复旦大学生物医学研究院/基础医学院储以微教授团队（复旦大学基础医学院牛聪义为论文第一作者）在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项题为“Foxp3 通过代谢重编程赋予嵌合抗原受体-T 细胞长期疗效”的研究论文。在这项研究中，首次揭示了Foxp3通过非转录依赖性线粒体调控机制的作用，重构CAR-T细胞代谢，使其在实体瘤微环境中具备“生存优势”。基于此发现开发的CAR-TFoxp3细胞，显著提升了对实体瘤治疗的持久性和有效性。
从生理学角度来看，不同的T细胞亚群在代谢上存在显著差异。初始T（Tn）淋巴细胞在静息状态下依靠氧化磷酸化（OXPHOS）维持生命。当受到抗原刺激后，这些细胞分化为效应T细胞（Teff），并将代谢方式从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，以支持其效应功能。相较而言，调节性T细胞（Treg）表现出增强的脂质代谢，且糖酵解和氧化磷酸化水平较低，这使得它们能够在低氧的肿瘤微环境中长久存活。
最新研究表明，Treg细胞的这种独特代谢特性，使其能够在肿瘤微环境中有效扩增。近期的研究还指出，Foxp3是调节Treg代谢的关键因子。然而，目前尚不明确的是，Foxp3是否能够在效应T细胞中过表达，从而改变其代谢特性，使其在肿瘤环境中长期存活并发挥功能。
在这项新研究中，研究团队通过共表达Foxp3和第三代嵌合抗原受体（CAR），构建了CAR-TFoxp3细胞，以重新编程CAR-T细胞的代谢。在体内外实验中，他们观察到CAR-TFoxp3细胞的细胞毒性、持久性，并排除了其免疫抑制功能。研究显示，CAR-TFoxp3细胞的代谢特性发生了显著变化，表现为有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，而脂质代谢水平提高。这些改变通过Foxp3与动力蛋白相关蛋白-1（Drp1）的相互作用实现。
关键的是，这些细胞没有获得Treg的免疫抑制功能，而是通过Foxp3介导的适应性变化，提高了抗肿瘤效能，并降低了耗竭标志物的表达。在人源化免疫系统小鼠模型中，CAR-TFoxp3细胞展现出强大的抗肿瘤能力且不具备Treg细胞的免疫抑制功能。
本研究的核心发现包括：CAR-TFoxp3细胞在代谢上显示出与常规CAR-T细胞截然不同的特征；Foxp3与Drp1的相互作用促成了这种代谢转变；CAR-TFoxp3细胞并未获得与Treg细胞类似的免疫抑制功能；其耗竭程度更低，抗肿瘤效力更强。
总体而言，这些研究结果提出了一种基于代谢重编程的新策略，以提高CAR-T细胞在恶劣肿瘤微环境中的适应性和疗效，从而提升其对实体瘤治疗的持久性和有效性。
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