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近年来，受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（ROR2）作为一种新兴的肿瘤相关抗原，因其在多种恶性肿瘤中过表达而备受关注。这些肿瘤往往缺乏有效的治疗手段，而ROR2的表达水平又与疾病进展和不良预后密切相关。尽管如此，目前针对ROR2的药物研发仍处于起步阶段，存在巨大未满足的临床需求。最近发表在《mAbs》期刊上的一项研究展示了一种名为BA3021的条件激活型ROR2抗体偶联药物（ADC），并提供了令人期待的临床前数据。研究显示，BA3021在多种肿瘤模型中展现了显著的抗肿瘤活性，同时表现出良好的安全性，这为ROR2阳性肿瘤患者带来了新的治疗希望。
根据该研究，药明康德参与了BA3021的体内药代动力学与毒理学的分析评估。目前，BA3021正在针对多种ROR2阳性肿瘤开展临床试验。ROR2属于I型跨膜受体ROR家族，在胚胎发育过程中具有重要功能。近年来的研究指出，ROR2在骨肉瘤、肾细胞癌及黑色素瘤等多种肿瘤中高表达，这与疾病的侵袭性和晚期发展密切相关，从而使其成为一种潜力巨大的治疗靶点。
此次研究中，科学团队利用条件激活生物制剂（CAB）技术，构建了条件激活型ADC分子BA3021。此技术利用了肿瘤微环境的酸性特点，BA3021由特异性靶向ROR2的抗体与细胞毒性载荷MMAE通过可裂解连接子偶联而成。在正常生理条件下，BA3021与目标抗原的结合力极低；而在酸性（pH 5.3~6.7）的肿瘤微环境中，其结合亲和力显著增强，使其能够精准靶向肿瘤组织，减少对正常组织的脱靶毒性。
实验证明了BA3021的结合特异性。ELISA实验中，BA3021在酸性条件下对ROR2表现出强大的结合能力，而在正常pH条件下结合能力几乎消失。流式细胞术及表面等离子共振分析进一步支持了这一发现，表明在肿瘤微环境的酸性条件下，BA3021可选择性结合ROR2，并在pH 7.4时结合显著降低。
随后的一系列体外研究显示BA3021具有细胞毒性及抗肿瘤活性。在表达人或食蟹猴ROR2的细胞系中，BA3021呈现剂量依赖性的细胞毒性，而在正常pH条件下毒性更低。
在体内实验中，BA3021在多种人源性肿瘤异种移植（CDX/PDX）小鼠模型中展现出明显的剂量依赖性抗肿瘤效果，包括在人肺癌模型中实现完全抑制和消退。
在安全性方面，BA3021在非临床研究中显示良好耐受性。在非人灵长类动物模型中未出现严重副作用，且血液学参数变化在恢复期内可逆，展示出与其他MMAE类ADC药物一致的安全特征。
目前，BA3021已进入2期临床开发阶段，针对ROR2阳性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌。根据公开资料，FDA已将其认定为快速通道，作为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌潜在治疗方案之一，期待这款创新疗法能为肿瘤患者带来新的治疗选择。
此项研究为BA3021在晚期恶性肿瘤中的应用奠定了科学基础。期待在未来的临床试验中，其能继续展示出卓越的抗肿瘤活性，并为多种癌症患者提供有效的治疗新选择。
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